明太祖朱元璋将儿孙分封各地为藩王，藩王势力膨胀。太子朱标早逝，洪武三十一年（1398年），皇太孙朱允炆继位，是为建文帝。建文帝与亲信大臣齐泰、黄子澄等采取削藩措施，同时部署兵力，准备削除燕王朱棣。朱棣为自保，以“清君侧，靖国难”为口号，指齐泰、黄子澄为奸臣，起兵反抗。

建文元年（1399年）七月，朱棣在北平起兵，以“清君侧”为名，联合宁王朱权、朵颜三卫等藩王和蒙古贵族组成靖难军。建文帝派老将耿炳文统兵北伐，耿炳文兵败。建文帝又派李景隆为将，继续讨伐。李景隆不懂用兵，被朱棣击败。

朱棣先后攻下居庸关、怀来、遵化、永平等地，解除北平后顾之忧。建文二年（1400年）四月，双方在白沟河展开大战，建文帝军队惨败。之后，朱棣围攻济南三月无功而返。建文三年（1401年），盛庸在东昌设伏，大败燕军，朱棣损失惨重，但南军也无力追击，双方进入相持阶段。

建文四年（1402年），朱棣得知南京空虚，决定直取金陵。燕军渡过长江，直逼南京。谷王朱橞与李景隆打开金川门投降，燕军攻入京城。

建文四年（1402年）六月十三日，燕军抵达金陵，徐增寿作内应，守卫金川门的朱橞和李景隆开门迎降。燕王朱棣进入京城，文武百官纷纷跪迎，朱棣在群臣拥戴下称帝，是为明成祖，年号永乐，历时四年的靖难之役以朱棣胜利告终。建文帝下落不明，有宫中自焚、出逃为僧等说法。

靖难之役给明初社会经济带来破坏，尤其是淮河以北地区。朱棣登基后，减免河北、河南、山东等省份赋税以休养生息。朱棣即位后继续削藩，加强中央集权；改革官制，完善文官制度，形成内阁制度雏形；恢复锦衣卫，设置东厂，确立厂卫制度；营建北京，于永乐十八年（1420年）迁都北京；对外实行积极外交策略，派郑和下西洋，五征漠北，安抚东北女真各部，设奴儿干都司，在藏区封赐僧官，扩大了明朝影响力。